Общие механизмы токсичности металлов

М.Н.Тихонов, ФГУП “НИИ промышленной и морской медицины” ФМБА России; В.Н.Цыган, д.м.н, проф.,   Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург

Истина являет себя лишь здоровому духу в здоровом теле. (П.Гольбах)


В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения высокая чувствительность системы иммунитета ко многим химическим соединениям (Thomas, 1998). Считается, что состояние иммунной системы – наиболее чувствительный показатель влияния ксенобиотиков на организм и методы их оценки могут оказаться информативными и тогда, когда никакими другими тестами выявить неблагоприятное воздействие токсиканта не удается (Сидоренко и др., 1992).


Взаимодействие металлов с лигандами

Катионы металлов могут формировать координационно-ковалентные связи с широким классом молекул (лиганды). Большинство лигандов, имеющих биологическое значение (белки, нуклеиновые кислоты), содержат в молекуле кислород-, азот-, серусодержащие, электрон-донорские группы, с которыми и взаимодействуют металлы. Последствия взаимодействия металлов с лигандами многообразны. Прежде всего, это разрыв водородных связей внутри макромолекулы, замещение других металлов в связи с лигандами и как следствие этого - изменение третичной структуры комплекса, приводящее к изменениям их биологических свойств: угнетению активности энзимов, нарушению транспортных свойств и т.д. Присоединение металлов к лигандам мембранных структур, прежде всего, приводит к нарушению процессов активного или пассивного трансмембранного транспорта. Взаимодействие с лигандами нуклеиновых кислот потенциально может повлиять как на процессы транскрипции, так и трансляции, и лежать в основе мутагенного и канцерогенного действия определенных металлов. Угнетение энзимов, участвующих в процессе репарации ДНК, также может иметь значение в развитии мутагенеза и канцерогенеза. У каждого металла свой характерный спектр констант сродства к различным лигандам в различных тканях. Металлы, имеющие повышенное сродство к SH-группам, относятся к числу так называемых тиоловых ядов (ртуть, мышьяк и т.д.).

Если металл взаимодействует со структурами энзима, расположенными вне активного центра, но влияющими на его конформацию (следовательно, и на активность), возможно неконкурентное ингибирование. Так, хотя ртуть не взаимодействует с активным центром гемоглобина, связывающим кислород, она существенно изменяет характер кривой диссоциации оксигемоглобина, нарушая его третичную структуру.

Действие металлов на белки может приводить к нарушению их третичной структуры. Поскольку лиганд (белок), способный связывать катион, окружен и другими молекулами, такое взаимодействие носит лишь отчасти специфический характер.

Изменение структуры белков – необходимый этап действия металлов как аллергенов. Сами по себе металлы и их соли не являются антигенами, т.е. по отношению к ним не происходит специфической иммунной реакции, но, подвергаясь в организме различным химическим превращениям и вступая в соединения с белками, они приобретают новые свойства, в том числе способность стимулировать иммунокомпетентную систему. В химическом соединении с белком металл играет роль гаптена и определяет специфичность комплексного антигена.

Так, взаимодействие белков легочной ткани с бериллием, как полагают, является причиной развивающейся иммунной патологии. Лихорадка плавильщиков, по мнению некоторых авторов, является следствием эндогенного образования аутоантигенов при взаимодействии металлов (особенно Zn) с белками легочной ткани.

Взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами, катионы могут образовывать координационно-ковалентные связи с фосфатными группами и атомами азота пуриновых и пиримидиновых оснований. Такие металлы, как кадмий и медь, вероятно, связываясь с нуклеотидами, разрывают водородные связи и дестабилизируют структуру ДНК.

Металлы порой являются активаторами энзимов, участвующих в синтезе и репарации нуклеиновых кислот. Так, цинк необходим для реализации активности тимидинкиназы. Его замещение при интоксикации другими металлами, например, кадмием, приводит к нарушению активности энзима, препятствует синтезу ДНК. Мутагенная активность соединений мышьяка в настоящее время отчасти связывается с угнетанием активности энзимов, участвующих в репарации ДНК.

В этой связи велика роль изучения взаимодействия токсикантов с мембран-связанными лигандами. Способность металлов взаимодействовать именно с этими структурами обусловлена не только их особыми свойствами, но и локализацией.

Внешняя поверхность клеточной мембраны первой взаимодействует с металлом. Вещества, медленно проходящие через мембрану, могут образовывать прочные связи с лигандами и тем самым существенно изменять свойства мембран. Так, ртутьорганическое соединение хлормеродрин, взаимодействуя с SH-группами эритроцита (преимущественно мембранными), угнетает транспорт сахаров через мембрану. Вещества, легко проникающие через мембрану, такие как метилртуть, вероятно, слабо влияют на её свойства.

Взаимодействовать металлы могут с любыми мембранными образованиями: митохондриями, эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами.

Иногда взаимодействие металла с макромолекулой вообще не приводит к изменению ее физиологической активности.

Другие механизмы токсичности
. Токсическое действие некоторых металлов может быть обусловлено их конкуренцией с эссенциальными элементами. Так, ксантиноксидаза угнетается вольфрамом – конкурентом молибдена. Свинец блокирует утилизацию железа при синтезе гема, угнетая активность феррохелатазы. Существуют данные, что Cd блокирует трансплацентарное поступление Zn в организм плода и тем самым инициирует тератогенные эффекты.

Действие свинца на митохондрии может быть следствием переноса металла в субклеточные структуры с помощью специфической системы трансмембранного транспорта кальция. Между необходимыми металлами также возможна конкуренция. Так, медь и молибден – конкуренты. Поэтому при интоксикации медью молибден ослабляет симптоматику отравления.

Увеличение контингента работающих, подвергающихся воздействию металлов, которые обладают аллергическим (металлы платиновой группы, соединения никеля, хрома, бериллия и др.) и канцерогенным действием (хром, никель, мышьяк), диктует необходимость разработки вопросов нормирования этих веществ по аллергическому и канцерогенному эффектам, без чего невозможно решить проблему профилактики платинозов, злокачественных новообразований, аллергических дерматитов, вызываемых указанными металлами. Сохраняет большую актуальность дальнейшее изучение влияния малых доз металлов на репродуктивную функцию (Саноцкий И.В., Фоменко В.Н., 1979). Воздействие вредных факторов вызывают необратимые дегенеративные изменения сперматогенной ткани. Постоянная работа с вредными веществами постепенно приводит к гематогенно возникающим явлениям перерождения в канальцах яичка, что в последующем приводит к нарушению репродуктивной функции. Итак, наряду с общетоксическим действием, химичекие элементы оказывают отрицательное влияние и на половую сферу человека. С этой точки зрения должны быть всесторонне проверены ранее установленные ПДК ряда тяжелых, цветных и редких металлов, в первую очередь, ртути, марганца, кадмия, меди, никеля, хрома, бериллия, металлов платиновой группы и др.

Механизмы токсического эффекта металлоаллергенов

Токсичность и характер токсического действия большинства металлов, обладающих аллергическим действием, к настоящему времени хорошо изучены (табл. 9).

Таблица 9

Эффекты избирательной токсичности при загрязнении металлами

(OEСD, Paris, 1991)
Загрязнитель*

Главное воздействие на здоровье

Мышьяк
Рак легких; кожные болезни, включая изъязвления; гематологические эффекты, включая анемию

Бериллий

Дерматиты, язвы; воспаления слизистых оболочек

Кадмий

Острые и хронические респираторные заболевания; почечная дисфункция; злокачественные образования

Хром

Рак легких; злокачественные образования в желудочно-кишечном тракте; дерматиты

Свинец

Нарушение процессов кроветворения; повреждения печени и почек; нейрологические эффекты

Ртуть

Воздействие на нервную систему, включая краткосрочную память; нарушение сенсорных функций и координации; почечная недостаточность

Никель

Респираторные заболевания, включая астму, нарушение дыхательной защитной системы; пороки рождения и уродства; рак носа и легких

Таллий

Биоаккумуляция; токсичность по отношению к растениям и животным

Ванадий

Раздражение дыхательных путей, астма; нервные расстройства; изменения формулы крови

* Зеленый мир, № 2, 1996.

Промышленная экспериментальная и клиническая токсикология располагает большим материалом по характеристике токсического и аллергического действия хрома, никеля, кобальта, бериллия, а также ртути, меди, марганца, кадмия, ванадия. Как токсическое, так и аллергическое действие этих металлов по степени выраженности весьма различны. Такие металлы, как ртуть, марганец, кадмий, ванадий, медь, аллергическое действие обнаруживают в значительно меньшей степени, чем упомянутые другие металлы; при этом аллергические реакции на их воздействие проявляются только у отдельных рабочих, обладающих особой чувствительностью к этим металлам. Что же касается хрома, никеля, бериллия, кобальта и металлов платиновой группы, то они являются активными аллергенами, вызывающими аллергические реакции у большого количества работающих.

Как правило, токсический компонент оказывает воздействие одновременно на разные показатели системы иммунитета. Это обусловлено наличием множественных корреляционных связей между отдельными компартментами системы иммунитета, при которых изменение в одном звене отражается на функционировании всех остальных или, по крайней мере, многих. В этой связи порой бывает достаточно сложно вычленить то звено, которое наиболее чувствительно к воздействию конкретного соединения. По-видимому, наиболее продуктивной является классификация всех ксенобиотиков на 2 основных класса: соединения, обладающие и не обладающие иммунотоксичностью, не выделяя при этом конкретных мишеней в системе. С учетом этого обстоятельства к веществам, обладающим высокой иммунотоксичностью, принято относить соединения тяжелых металлов органической и неорганической природы (ртуть, свинец, кадмий, кобальт, олово и др.), фосфор- и хлорорганические соединения (пестициды и гербициды), органические ароматические соединения, диоксин и его производные.

Иммунотоксичностью обладают некоторые фармакологические препараты. Кроме иммунодепрессантов, к их числу относятся антибиотики (Krzystyniak K., 1995; Schielen P., 1995). Общее количество веществ, обладающих иммунотоксичностью, по самым скромным подсчетам превышает 1000.  Некоторые из них широко распространены в окружающей среде, другие могут попасть во внешнюю среду только вследствие технологических или иных аварий.

Результатом воздействия химического агента на организм является острое или хроническое отравление. При остром отравлении на первый план выходят клинические признаки острого процесса в виде поражения печени, почек, ткани мозга и т.д. Хроническое воздействие может длительное время не проявляться какими-либо симптомами и только спустя месяцы или даже годы у человека развиваются те или иные хронические заболевания, в основе которых лежат нарушения в системе иммунорегуляции. Это могут быть хронические воспалительные заболевания печени, почек, поджелудочной железы, эндокринопатии, онкологическая патология, атонические заболевания. Хроническое воздействие токсических соединений на организм женщины в период беременности может послужить причиной рождения ребенка с различными нарушениями, врожденными уродствами, первичными иммунодефицитами.

Иммунологические сдвиги, как правило, сопровождаются множественными изменениями в других системах. Так, хроническое воздействие соединений мышьяка, пестицидов, кадмия и меди может привести к развитию апластической анемии. Мегалобластная анемия может развиться в результате воздействия мышьяка, бензола, оксида азота. Метгемоглобинемия характерна для рабочих, контактирующих с ароматическими нитро- и аминосоединениями. Гемолитические реакции развиваются при  воздействии мышьяка, кадмия, ртути, свинца, метилхлорида, нафталина. У лиц, подвергающихся воздействию асбеста, озона, диметилсульфоксида, гомологов бензола, наблюдается ослабление противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета (Lisiewicz, 1993).

Токсические эффекты алюминия связаны с его влиянием на метаболизм фосфора и фосфорорганических соединений. Связывание фосфата алюминием приводит к снижению АТФ в тканях, в крови повышается концентрация Са2+, вследствие чего уменьшается уровень па-ратгормона, при концентрации 200 мкМ ингибируются иммуноглобулиновые рецепторы селезенки. Алюминий поражает центральную нервную систему, нарушая холинергическую передачу нервного импульса. При этом отмечается неконкурентное ингибирование холинэстеразы, а также нарушение зависящего от трансферрина транспорта железа в организме.

Иммунотоксичность алюминия практически не изучена. Алюминий при концентрации 1 мМ in vitro в течение 1 ч в 2 раза уменьшает хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов кролика. Производственные факторы алюминиевого производства вызывают снижение содержания Т-лимфоцитов и увеличение количества В-лимфоцитов в крови рабочих; аналогичные изменения выявлены у крыс после 9 месяцев воздействия вредных факторов электролизного цеха. При этом отмечалось повышение содержания клеток с фенотипом Т8 и Т4, у части обследованных наблюдали снижение коэффициента Т4/Т8 за счет увеличения Т8. Вероятно, увеличение Т-супрессоров (Т8) может приводить к снижению синтеза IgG, что проявляется компенсаторным увеличением числа В-клеток.

Бериллий является сильнейшим из известных ингибиторов щелочной фосфатазы, кроме того, он активирует неспецифические эстеразы гепатоцитов, амилазу поджелудочной железы, 2-фосфоглицератгидролазу, ферменты, катализирующие синтез ДНК. Мишенями бериллия могут быть иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов, что проявляется снижением гуморального иммунного ответа.

Бериллиоз является иммунологическим заболеванием. Контакт с бериллием может проявляться реакцией ГЗТ и реализацией аутоиммунных механизмов, возникновением рака легких.

Выделяют 3 типа иммунологической реакции на хроническое воздействие бериллия малой интенсивности. Первый тип – состояние адаптации иммунной системы к действию бериллия, стабилизация носит защитный характер, нет существенных изменений в количестве и функциональном состоянии популяций лимфоцитов. Второй тип отражает развитие толерантности к бериллию, встречается редко, при этом несколько активировано Т-звено иммунитета. Третий тип встречается наиболее часто и характеризуется интенсивной сенсибилизацией и активацией В-системы на фоне лимфопении. Контакт с бериллием вызывает угнетение фагоцитарной реакции, заболевания почек, женских половых органов, у 90% лиц проявляется аутоаллергия.

Механизмы токсического эффекта ванадия связаны с ингибированием 13 ферментативных систем, с нарушением жирового обмена, снижением синтеза фосфолипидов, холестерина. Ванадиевые соединения, подобно инсулину, катализируют окисление глюкозы. Подобно арсенату, ванадий замещает фосфат в реакции с глицеральдегид-3-фосфатом, нарушая фосфорилирование и синтез АТФ, ингибирует различные АТФазы. Токсичность ванадия снижается аскорбиновой кислотой. Бронхиальная астма при воздействии соединений ванадия сопровождается увеличением концентрации в крови IgE и IgG. Ванадий снижает НРО, клеточную иммунную реакции, способен вызывать развитие реакции гиперчувствительности.

Механизмы токсичности вольфрамитов связаны с инактивацией молибденсодержащих энзимов. Исследования по иммунотоксичности вольфрама крайне ограничены. Описано двукратное снижение хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов у кроликов при концентрации вольфрама 1 мМ in vitro в течение часа. У морских свинок контактной гиперчувствительности при нанесении на кожу 0,5, 2,5 и 5% растворов вольфрама не установлено.

Механизмы токсичности железа связаны с окислением в крови двухвалентного железа в трехвалентное. Ионы последнего образуют комплексы с белками плазмы (трансферрином, γ-глобулином). Острая интоксикация железом может подавлять функции цитоксических Т-лимфоцитов, а хроническая передозировка влияет на иммунорегуляцию. Эти эффекты могут иметь этиологическое значение при канцерогенезе и инфекциях, связанных с избытком железа в организме. У людей с избытком железа снижена фагоцитарная активность макрофагов (в ряде случаев – других фагоцитов), Т-хелперов, естественных киллеров, отмечается супрессия ответа Т-лимфоцитов в смешанной культуре, увеличено число циркулирующих Т-супрессоров. У людей генотипа HLA-A3 снижена секреция ферритина из мононуклеарных клеток крови.

Механизмы токсического действия золота связаны с ингибированием тиоловых ферментов, Р450-зависимых монооксигеназ. Тиолаты золота в крови взаимодействуют с сывороточным альбумином. Данные об иммунотоксичности соединений золота ограничены описанием ингибирующего действия хлорида золота на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов кроликов (0,23 мМ, in vitro, 1 ч). Соли золота могут вызывать гиперчувствительность или аутоиммунные реакции, при этом формируется мембранный гломерулонефрит, системный васкулит, синдром Sjogren, возрастает содержание IgE в сыворотке крови. Чувствительность к металлу обусловлена генетически.

Соединения кадмия, обладая иммунотоксичностью, способны в диапазоне определенных доз и экспозиций оказывать стимулирующее влияние на Т- и В-звено иммунитета.

Механизм токсического действия кобальта связан с блокированием синтеза гемоглобина (ингибирование абсорбции железа), нарушением тканевого дыхания, инактивацией ?-кетоглутаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы и других оксидаз, взаимодействием с тиоловыми группами липоевой кислоты. При внутривенных инъекциях нерастворимые соединения кобальта фагоцитируются макрофагами. Большие дозы вызывают развитие полицитемии. При концентрации 10–100 мкМ in vitro в течение 5 сут дихлорид кобальта снижает Т-зависимое антителообразование к ЭБ у мышей на 35–49 %, доза 1 мкМ в течение 1 ч не влияет на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, снижает НРО к вирусной инфекции. Данное соединение обладает аллергическими свойствами. Концентрация 35 мМ хлорида кобальта угнетает иммунный ответ тимоцитов человека. Соли кобальта являются контактными аллергенами, у них отмечаются выраженные сенсибилизирующие свойства. При контакте с кобальтом могут развиваться приступы бронхиальной астмы.

Механизм токсического действия магния как антагониста кальция при больших дозах связан с подавлением активности ЦНС и нейромышечных синапсов. Снижается выход ацетилхолина из постсинаптической мембраны нервных волокон, иннервирующих мышцы, а также в синапсах вегетативных ганглиев. При внутривенной инъекции действует как анестетик общего действия. Дефицит магния в пище приводит к нарушениям гуморального иммунного ответа, снижению IgG1, IgG2, IgM и IgA у мышей. В дозе 40 мг/кг в течение 3 сут сульфат магния не влиял на летальность при экспериментальной инфекции у мышей. Повышение уровня магния в сыворотке крови приводит к снижению IgG у больных с рецидивирующими бактериальными инфекциями.

Механизмы токсичности марганца связаны с потерей конкурента кальция, уменьшением абсорбции и метаболизма железа (марганец антагонист железа), что приводит к снижению синтеза гемоглобина. Марганец в больших дозах изменяет метаболизм глюкозы. Однократное внутрибрюшинное введение в дозе 4 мг/кг приводит к снижению активности гликогенфосфорилазы, лактатдегидрогеназы, гексокиназы, что свидетельствует о прямом влиянии на гликолиз. Ферменты, контролирующие этот процесс, активируются марганцем в малых концентрациях и ингибируются в больших. Марганец ингибирует дыхательные ферменты в митохондриях.

Марганец при концентрациях 1 мкМ и 0,1 мМ (in vitro в течение 5 сут) снижает у мышей Т-зависимый гуморальный иммунный ответ на ЭБ соответственно на 53 и 84 %. У морских свинок при концентрации хлорида марганца 13 мМ (in vitro, 18 ч) отмечается снижение в 2 раза продукции макрофагами фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов. При концентрации в воздухе оксида марганца 109 мг/м3 (экспозиция – 3 ч в день, 3–4 сут) значительно снижается устойчивость у мышей к экспериментальной инфекции. Однократное поступление в организм мышей хлорида марганца в дозе 40–120 мг/кг вызывает увеличение активности естественных киллеров на 20–100 %. Свойств контактных аллергенов у солей марганца не выявлено.

Механизмы токсичности меди связаны с повышением клеточной проницаемости эритроцитов вследствие взаимодействия с их сульфгидрильными группами, ингибированием глутатионредуктазы, снижением восстановленного глютатиона, агглютинацией эритроцитов, избыточным стимулированием гексозомонофосфатного шунта. Медь обладает селенантагонистическими свойствами (вызывает дефицит селена в больших дозах). Медь принимает участие в обеспечении иммунного гомеостаза, большие дозы супрессируют Т-зависимый иммунный ответ, снижают синтез ИЛ-1В и ИЛ-2 и хемотаксис лейкоцитов.

Арсениты являются тиоловыми ядами, ингибируют дегидролипоевую кислоту, кофермент А, нарушая цикл трикарбоновых кислот. Инактивация кетоглутаратдегидрогеназы приводит к нарушению синтеза лимонной и щавелевоуксусной кислот, а блокирование ДНК-полимеразы – к нарушению синтеза и распариванию ДНК.

Токсичные эффекты соединений мышьяка связаны также с ингибированием моноаминооксидазы, уреазы, пируватоксидазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, фумаразы. Мышьяк контактирует с фосфатами в процессе окислительного фосфорилирования, нарушает образование АТФ из АДФ, являясь разобщителем фосфорилирования и окисления.

В опытах на мышах установлено снижение в 2–5 раз Т-зависимого первичного и вторичного иммунных ответов к эритроцитам барана при хронической пероральной интоксикации мышьяком (поступление мышьяковистого натрия в течение трех недель в дозах от 0,5 до 10 ppm). Арсениты при концентрации 2–4 мМ увеличивают пролиферацию Т-клеток теленка под влиянием ФГА (инкубация 3 сут) и снижают данную реакцию при концентрациях 8 и 10 мМ. Аналогичные данные получены и на Т-лимфоцитах человека. Установлено снижение антиинфекционной и противоопухолевой резистентности при острой и хронической интоксикации соединениями мышьяка мышей различных линий.

Механизм токсичности никеля обусловлен ингибированием окислительных ферментов вследствие переменной степени окисления у этого элемента, а также ацетилхолинэстеразы. Соли никеля в больших дозах снижают НРО, функцию Т-клеток и естественных киллеров, Т-зависимое антителообразование. Металл вызывает аллергические реакции (контактный дерматит), обладает канцерогенным эффектом. В меньшей степени выражено снижение функции В-клеток, возможна при малых концентрациях (дозах) стимуляция Т-лимфоцитов.

Механизмы токсичности соединений олова связаны с ингибированием ферментов синтеза гема вследствие взаимодействия с сульфгидрильными группами аминолевулинатдегидротазы. Кроме того, ингибируются глутатионредуктаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа и сукцинатдегидрогеназа. Соединения олова снижают НРО, гуморальный и особенно клеточный иммунитет. Некоторые соли способны проявлять стимулирующее действие на синтез IgM (в продукции которых, в отличие от синтеза IgG, Т-хелперы не играют значительной роли).

Известно, что особой чувствительностью к действию паров ртути обладает нервная система. Пары ртути быстро адсорбируются из альвеолярного воздуха, диффундируют через альвеолярную мембрану и связываются с эритроцитами. Поскольку около 90% ртути, поступившей в организм, благодаря ее сродству к сульфгидрильным группам связывается с красными кровяными клетками, концентрация ртути в эритроцитах является чувствительным показателем ртутной интоксикации. При воздействии паров ртути на организм в первую очередь поражается центральная нервная система. Ртуть обнаруживается в цереброспинальной жидкости.

Механизмы токсичности ртути связаны с инактивацией тиоловых ферментов и нарушением транспорта натрия и калия через мембраны. Ртуть является нейротоксикантом, ее соли могут вызывать гломерулонефрит, в механизме развития которого существенную роль играет образование аутоиммунных комплексов. Соединения ртути снижают функцию Т-клеток, Т-зависимый гуморальный иммунный ответ макрофагов, НРО. Аутоиммунные и аллергические реакции зависят от генотипа и обусловлены активацией Т-хелперов-1 (усиление ГЗТ) или Т-хелперов-2, В-лимфоцитов, в результате чего вырастает концентрация иммуноглобулинов, в частности IgE.

Представленные данные подтверждают высокую иммунотоксичность соединений ртути для многих видов животных, включая человека. Интегральным показателем, наиболее полно характеризующим взаимодействие ртути и системы иммунитета, является состояние противоинфекционного иммунитета. Еще в 70-е годы было показано, что органические и неорганические соединения ртути, как и других тяжелых металлов, снижают резистентность к вирусу энцефаломиокардита у мышей (Koller, 1975). Ртуть ингибировала респираторный взрыв в макрофагах, активированных вирусом простого герпеса 2-го типа (Ellerman-Eriksen et al., 1994). Внутрибрюшинное введение 0.2 мл хлорида ртути в концентрации 200 мкМ мышам, зараженным вирусом простого герпеса типа 2 в дозе 2.6•106 у.е. сопровождалось достоверным утяжелением течения инфекционного процесса. При этом методом металлографии было показано, что в ранние сроки после введения ртуть концентрируется в перитонеальных макрофагах и купферовских клетках печени. Именно этим фактом объясняется развитие некротических очагов в печени на 3— 4 сут после введения HgCl2 (Cristensen et al., 1996)

Механизмы токсического действия свинца связаны с блокированием тиоловых ферментов, лактатдегидрогеназы, взаимодействием с карбоксильными и фосфатными группами биополимеров, нуклеатидами, особенно цитидином, инактивацией эстераз. Соединения свинца в токсических дозах снижают НРО, функцию Т- и В-клеток. В ряде случаев свинец проявляет иммуномодулирующие свойства, которые при относительно невысоких дозах проявляются усилением функции прежде всего В-клеток, а также Т-лимфоцитов, в частности, клона Т-хелперов-2.

Механизмы токсичности селена связаны с нарушением обмена серы в организме. Так, замещение сульфгидрильных групп селенгидрильными (SeH) в ряде ферментов приводит к ингибированию клеточного дыхания, снижению активности дегидрогеназ, блокированию цикла трикарбоновых кислот (взаимодействие селена с цистеином и коэнзимом А с образованием селентрисульфидных комплексов), метаболизма глутатиона. Образование селентрисульфидных комплексов приводит к изменению третичной структуры ферментов и нарушению их функционирования. Механизм иммунорегуляторного действия селена не ясен. Вероятно, иммунорегуляторные свойства селена связаны с его способностью оказывать влияние на активность глутатионпероксидазы, содержание в тканях восстановленного глутатиона, состояние мембран клеток.

Цианат и тиоцианат селена в дозах соответственно 4 мкг/кг и 16 мкг/кг у морских свинок стимулировали антителообразование. Увеличение поступления данных соединений (тиоционата селена до 24 мкг/кг) вызывали снижение гуморального иммунного ответа к ЭБ.

Способность селена усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов на митогены, повышать пролиферацию ИЛ-2 лимфоцитами и ИЛ-1 макрофагами, ответ Т-лимфобластов на ИЛ-2 и тимоцитов на ИЛ-1 позволяет рассматривать его как иммуностимулятор. Селен повышает устойчивость животных к различным инфекциям. Повышая НРО, стимулируя гуморальные и клеточные иммунные реакции, соединения селена в больших дозах способны снижать показатели системы иммунитета. Иммуностимулирующие свойства селена могут рассматриваться как проявление его иммунотоксических свойств. Селен с цинком, железом, медью и германием относят к иммуномодулирующим элементам.

Механизмы токсичности хроматов связаны с их проникновением внутрь клетки через мембрану и взаимодействием с нуклеиновыми кислотами. Трехвалентный хром через клеточные мембраны не проникает. Хроматы внутри клетки превращаются в трехвалентный хром, вызывая хромосомные аномалии. Нарушения нуклеинового обмена под влиянием хрома приводят к канцерогенным эффектам, наибольшей активностью при этом обладают хроматы и дихроматы. Хром необходим для процессов метаболизма углеводов с участием инсулина.

Хром, особенно дихромат натрия, является вторым после никеля элементом, вызывающим контактную гиперчувствительность. При этом реализуются механизмы, связанные как с действием самого хрома, так и с его конъюгатами с протеинами. Хром обладает выраженным аллергическим и аутоиммунным эффектами, повышает функциональную активность В-лимфоцитов, снижает Т-зависимый гуморальный иммунный ответ и НРО.

Токсичность цинка обусловлена нарушением функции железо- и медьсодержащих ферментов, синтеза ДНК, белков, металлотионеинов, лактатдегидрогеназы и других энзимов. Цинк, являясь необходимым элементом для обеспечения иммунного гомеостаза, при поступлении в организм в больших дозах может вызывать снижение НРО, гуморальных и клеточных иммунных реакций.

Аллергическое и сенсибилизирующее действие соединений металлов

Литературные данные свидетельствуют о том, что из химических веществ неорганической природы, вызывающих профессиональные аллергические заболевания, следует назвать соединения хрома, ртути, меди, кадмия, никеля, кобальта, бериллия, марганца (Борисенко Н.Ф., 1972; Дуева Л.А., 1983; Кучарин Г.М., Синицин В.Ф., 1976). При сенсибилизации химическими веществами немаловажное значение имеют физические факторы (переохлаждение, перегревание), воспалительные заболевания кожи, респираторного тракта, заболевания печени, которые приводят к нарушению теплообмена и проницаемости рогового слоя кожи. В условиях получения металлов платиновой группы имеются явления перегревания организма работников, а также загрязнение воздушной среды раздражающими газо- и парообразными химическими веществами (хлор, аммиак, соляная кислота и др.), что может служить предрасполагающим фактором в развитии сенсибилизации.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аллергические реакции к соединениям платиновых металлов развиваются как по немедленному, так и по замедленному типу. Внутрикожные методы сенсибилизации сопровождают формирование аутоносителя в самом организме вследствие соединения гаптена с белками кожи. Между соединениями платиновых металлов существует перекрестная чувствительность, что справедливо как для реакций замедленного типа (Томилец В.А. и др., 1979), так и для реакций немедленного типа.

Проведенные экспериментальные исследования указывают на то, что соли платины, палладия и, возможно, других платиноидов обладают специфическим аллергенным действием, вызывающим у работающих развитие профессионального заболевания «платиноз», который чаще всего проявляется при нарастающих концентрациях платиноидов. При этом моновалентная сенсибилизация со временем сменяется поливалентной, что обнаружено нами у работающих с увеличением стажа работы. Наибольшим аллергенным действием обладают соли платины, в частности, хлороплатинат аммония, являющийся специфической профессиональной вредностью в производстве платины.

Наряду с металлами платиновой группы в последние годы глубоко изучалось аллергическое действие соединений бериллия (Алексеева О.Г., 1979), токсикология которого ранее была хорошо изучена. Показано, что при систематическом воздействии бериллия в концентрациях в воздухе, которые не вызывают бериллиоза, но несколько превышают уровень ПДК, у работников развивается сенсибилизация к бериллию, изменяется общая иммунореактивность – активизируется неспецифический иммунитет (повышается бактерицидность кожи и плазмы, фагоцитарных свойств нейтрофилов крови и др.), увеличивается уровень антител против органов, регулирующих функцию иммунной системы (тимус, надпочечники). Спустя приблизительно 3 года, возникают более выраженные проявления нарушения иммунореактивности: тенденция к угнетению неспецифического иммунитета, активизация аутоиммунитета и направление его против других органов (легких и др.), чаще наблюдается сочетание активизации аутоиммунитета с нарушением антиинфекционной резистентности. С увеличением стажа работы в условиях воздействия бериллия все меньше остается лиц с неизменной иммунореактивностью. Частота сенсибилизации может достигать 80 % и более рабочих. Характер аллергических реакций меняется с увеличением стажа работы. Ранее всего обнаруживается положительная реакция агломерации лейкоцитов, затем присоединяется продукция антибериллиевых антител, затем выраженной становится продукция лимфоцитов под влиянием гаптена. В выраженных случаях увеличивается количество Т-лимфоцитов в крови, уменьшается количество В-клеток.

Таким образом, комплексное иммунологическое исследование, включающее оценку аллергического, аутоиммунного неспецифического иммунитета, дает полную характеристику металла как химического аллергена еще до развития интоксикации металлом. Аллергопатология развивается намного ранее хронической интоксикации и при воздействии минимальных (может быть, на уровне ПДК) уровней содержания металла в воздухе рабочих помещений. Отсюда вытекает важность учета аллергических реакций организма при гигиеническом регламентировании металлов и установлении их ПДК в воздухе.

При анализе особенностей токсического и аллергического действия металлов очень трудно найти конкретную связь и зависимость между эффектами общерезорбтивного токсического или местнораздражающего действия и реакциями сенсибилизации организма. Можно лишь определенно указать на то, что аллергическим действием обладают токсичные металлы, активно реагирующие с белками. Интоксикация такими металлами обычно включает в себя комплекс проявлений общетоксического и сенсибилизирующего действия. Последнее проявляется нередко более рано и при воздействии меньших доз металла, чем токсический эффект, поэтому ПДК таких металлов обычно имеют низкие значения.

В настоящее время не удается пока установить какую-либо связь между электронным строением и другими физико-химическими свойствами металла с особенностями его аллергического действия.

Возможно каждый металл, вызывающий острую или хроническую интоксикацию организма, способен при определенных условиях вызывать аллергию у работников в контакте с ним. Однако, частота и степень выраженности реакции организма весьма неодинакова для разных металлов. Необходимость дальнейших исследований по сравнительной оценке сенсибилизирующего действия токсичных металлов очевидна.

Имеющиеся в литературе сведения позволяют в настоящее время назвать те металлы, соли или окислы которых обладают сенсибилизирующим действием и которые можно отнести к активным аллергенам. Это платина, платиноиды (палладий, рутений, иридий, родий, осмий), хром, никель, бериллий, кобальт, марганец, ртуть, ванадий, мышьяк, кадмий. В отношении этих металлов в литературе указывается на наличие среди работающих в контакте с ними профессиональных аллергических заболеваний (органов дыхания, кожи, глаз, почек). Имеется группа металлов, сенсибилизирующее действие которых находится под вопросом; в отношении их имеются отдельные указания на единичные случаи аллергических заболеваний. Однако, при этом неизвестно, были ли в солях металлов примеси других металлов, не исключалось наличие контакта с другими аллергенами. К таким металлам с недоказанной способностью вызывать аллергию относятся: золото, серебро, медь, сурьма, алюминий. Нередко хлористые, фтористые, йодистые и иные соли таких металлов могли быть аллергенами за счет иона галоидов, обладающих сильным раздражающим действием.

Соли металлов, содержащие ион хлора, фтора, йода, брома, а также анионы аммония и других раздражающих агентов обычно являются наиболее сильными аллергенами.

Назад

Материалы из архива

2.2008 Если нужно, значит, «нано»!

Константин Гурдин, «Аргументы недели»Государственную поддержку нанотехнологий можно сравнить с советским атомным проектом. Снова все силы и средства брошены на одну – ключевую – область исследований. Объем финансирования наноиндустрии в 9 раз превышает сумму, которую Россия выделяет на поддержку фундаментальной науки. При этом, как и в случае с атомной бомбой, государство рассчитывает на быструю отдачу. Но эта ставка, скорее всего, не сыграет. В действительности «плодами нанотехнологий» смогут насладиться разве что наши внуки.

8.2007 Ядерная энергетика в космосе

Юрий Зайцев, действительный академический советник Академии инженерных наук В системах энергоснабжения космических аппаратов сегодня преобладает солнечная энергетика. Вместе с тем, несмотря на то, что КПД солнечных элементов за последнее время значительно вырос, они фактически достигли пределов своего технического развития и могут оставаться главным источником электроэнергии только на околоземных орбитах и то лишь при определенных ограничениях ее потребления бортовой спутниковой аппаратурой.

9.2006 Реактор-2020

1–2 июня с.г. в Колонтаево состоялся очередной семинар на тему «Перспективы развития атомной энергетики», где обсуждались два вопроса: ВВЭР-энергетика, техническое задание на проект АЭС-2006 и новая технологическая платформа атомной энергетики. Для обеспечения ввода двух миллионников в год по программе развития атомной энергетики до 2030 г. необходимо решить технический и экономический вопрос топливообеспечения.