Общие проблемы токсикокинетики металлов

М.Н.Тихонов,ФГУП “НИИ промышленной и морской медицины” ФМБА России;  В.Н.Цыган, д.м.н, проф.,  Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург

Учитывая повсеместное химическое загрязнение окружающей среды, рассмотрено современное состояние, определены механизмы токсического эффекта и дана общая оценка неблагоприятного воздействия металлоаллергенов на здоровье и социально-трудовой потенциал населения.


Прохождение через биологические барьеры и связывание с эндогенными лигандами – два основных феномена, определяющих токсикокинетику металлов.

В настоящее время не совсем понятно, каким образом ионы металлов проникают через клеточные мембраны, тканевые барьеры (ГЭБ, слизистые, альвеолярно-капиллярный барьер), плаценту, попадают в молоко кормящих матерей. Вероятно, в этих процессах ключевая роль принадлежит не идентифицированным до настоящего времени молекулам-переносчикам (низкомолекулярным белкам, аминокислотам, эндогенным хелатирующим молекулам). Полагают, что механизм транспорта кальция неспецифичен и может переносить самые разнообразные двухвалентные металлы.

Лиганды связывают металлы с помощью гидрокси-, амино-, карбокси-, сульфгидрильных и других химических групп. Способность связывать металл зависит от организации этих групп в макромолекуле и наличия в клетках других веществ, конкурирующих с металлом за данную связь. Очевидно также, что содержание лигандов определенного строения не одинаково в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях. Этим объясняется неравномерное распределение металлов в организме.

Пути поступления металлов в организм

Основными путями поступления металлов в организм являются ингаляционный и алиментарный. Отдельные соединения металлов могут поступать в организм через неповрежденную кожу (металлорганические соединения).

1. Ингаляционный путь поступления. При нормальных условиях в газообразной форме действуют только пары ртути, некоторые гидриды металлов (мышьяковистый водород, сурьмянистый водород) и пары металлорганических соединений (тетраэтилсвинец). Хотя количество металла, проникающего таким образом незначительно, этот способ воздействия имеет большое значение в силу высокой сорбционной способности легких.

При действии металлов в форме аэрозоля, характер распределения частиц в дыхательных путях определяется целым рядом обстоятельств, важнейшим из которых является размер частиц (оптимум: 1–5 мкм). После абсорбции на поверхности дыхательных путей частицы проникают в желудочно-кишечный тракт (мукоцилиарный ток выносит частицы из дыхательных путей в полость рта), лимфатическую систему, в том числе региональные лимфатические узлы (захват частиц легочными макрофагами), и кровь. Основное направление движения частиц металлов определяется их растворимостью в воде (чем выше водорастворимостъ, тем большее количество металла проникает непосредственно в кровь).

2. Алиментарный путь проникновения. Металлы попадают в желудочно-кишечный тракт либо с пищей и водой, либо после ингаляции металлической пыли. Абсорбция в желудочно-кишечном тракте зависит от свойств элемента, его валентности, химической формы (органическое, неорганическое соединение) и состава пищи.

Определить общие закономерности, позволяющие apriori оценить квоту резорбции в желудочно-кишечном тракте различных металлов (в форме различных соединений), пока не удалось.

Механизмы поступления металлов в организм через желудочно-кишечный тракт пока также остаются неизвестными. В настоящее время изучается роль специальных «молекул-носителей» клеток слизистых оболочек, обеспечивающих активный транспорт через мембраны металлов, в частности, необходимых для жизнеобеспечения организма (Сu, Zn, Fe).

Другими факторами, определяющими квоту резорбции металлов, являются:

           состояние упитанности (белковое и энергетическое обеспечение);

           специфический минеральный состав пищи (известно влияние Са+2 на поступление свинца);

           беременность и лактация (Zn активно потребляется во время беременности, Pb – во время лактации);

           возраст и пол (активная резорбция Pb детьми).

Транспорт, распределение, депонирование

Интимные механизмы транспорта и распределения металлов в организме изучены в настоящее время недостаточно.

Транспорт металлов от места всасывания к области депонирования осуществляется через кровь и интерстициальную жидкость. В крови металлы распределяются между клетками и плазмой. В плазме крови металлы по большей части связаны с белками (более 99% ионов Hg и Сd).Судьба многих металлов часто существенно зависит от наличия специфических процессов, вовлеченных в транспорт и тканевое распределение химических веществ. Примерами могут служить: связывание иона железа трансферином, иона меди церрулоплазмином, транспорт и связывание Сu, Zn, Cd, Hg металлотионеинами и т.д.

В подавляющем большинстве случаев в наибольшей степени повреждаются органы, в которых металл накапливается в максимальном количестве. Однако отдельные ткани обладают высокой чувствительностью к поражающему действию некоторых металлов и потому страдают сильнее, чем те, в которых металл накапливается в больших количествах. Например, при хронической интоксикации свинцом наибольшее его количество накапливается в костях, но поражаются другие органы.

Орган, обладающий самым низким порогом чувствительности к металлу, называется критическим, или шоковым, органом.

С другой стороны, накопление металла в тканях далеко не всегда означает их повреждение. Нередко металл накапливается в форме неактивных комплексов и в таком виде депонируется в организме. Так, в костях при хронических воздействиях в малых концентрациях образуется депо свинца, но только массивное выделение металла при определенных физиологических процессах может инициировать токсические эффекты. Другие металлы (например, Cd) способны связываться в организме с низкомолекулярными белками, металлотионеинами и образовывать инертные комплексы. Только, когда содержание этих комплексов в тканях достигает критического уровня, возможно развитие токсического процесса. Неорганическая ртуть, кадмий и другие металлы могут образовывать инертные комплексы с соединениями селена. Образование таких комплексов приводит к задержке металла в организме. Тем не менее, это существенно снижает токсичность металлов, хотя и не известно до какой степени и на какой срок.

Биотрансформация и экскреция металлов

У каждого металла свой, характерный для него, окислительно-восстановительный потенциал. Однако, практически все металлы способны превращаться в тканях организма в катионы путем отдачи одного или более электронов (окисление). Противоположный процесс (восстановление) может происходить лишь в ограниченном количестве.
В целом, присоединение или отдача металлом электрона сказывается на его химической активности, а следовательно, и на способности взаимодействовать с тканевыми лигандами, т.е. определяет и количественную, и качественную характеристики его токсичности. Изменения валентности металла проходят в организме либо вследствие простых химических реакций в клетках или межклеточной жидкости, либо вследствие энзиматических процессов.

Биотрансформации подвергаются и металлорганические соединения ртути, свинца, олова, мышьяка и т.д. Процесс может осуществляться уже под влиянием кишечной микрофлоры. После абсорбции метаболизм ксенобиотика продолжается и приводит к образованию органических производных металла иного строения или неорганических соединений. Новые соединения могут существенно отличаться от исходного по своим токсикокинетическим и токсико-динамическим характеристикам.

В отличие от большинства органических соединений, элиминирующихся из организма путем метаболических превращений, единственный способ элиминации металлов – выделение.

Время, в течение которого выводится половина введенного токсиканта, называется периодом полувыведения (t½). В течение 5t½ выводится около 97% поступившего токсиканта. Скорость выведения различных металлов колеблется в очень широких пределах. Например, период полувыведения метилртути из организма человека составляет около 70 дней, в то время как кадмия – 10–20 лет. Скорость выведения одного и того же металла из разных тканей также неодинакова. Так, период полувыведения свинца из мягких тканей составляет несколько недель, а из костей – около 10 лет. Необходимо помнить, что токсикокинетические характеристики металлов подвергаются существенной модификации при различных физических состояниях организма.

Интимные механизмы экскреции металлов в настоящее время по большей части мало изучены или неизвестны вовсе. Основные пути выведения: с мочой, калом, выдыхаемым воздухом и путем слущивания клеток покровных тканей и их дериватов (клетки эпителия слизистых, кожи, волосы, ногти).

У млекопитающих большая часть металлов (до 90%) выделяется с мочой и калом, однако соотношение между этими путями выделения для разных металлов существенно различается, неодинаково оно и в различные временные интервалы после введения металла в организм. Обычно в лабораторных условиях с целью определения степени биоаккумуляции металла в течение длительного времени после его введения изучают количество, выведенное обоими путями.

Выделение в мочу осуществляется с помощью трех процессов: гломерулярной фильтрации, канальцевой секреции и слущивания эпителия почечных канальцев.

Экскреция через ЖКТ происходит в результате желчеотделения, выделения панкреатического сока, секреции желез слизистой, транспорта - через слизистую оболочку, путем слущивания эпителия.

Эксгаляция возможна лишь для летучих веществ, например, диметилртути.

Назад

Материалы из архива

12.2008 Огонь — главный враг подводника

Е.В.Лаухин, капитан I ранга в отставкеВ обеспечении пожарной безопасности атомных подводных лодок (АПЛ) давно наступил кризис, требующий не только принятия неординарных мер, но и осознания роли всех составляющих в предотвращении и устранении пожара. Неправильно поставленные цели приводят к неправильной постановке задач. Изучение обстоятельств тяжёлых аварий на АПЛ и их гибели от пожаров позволяют выработать новые подходы для достижения победы над огнём.

10.2006 Искать точки соприкосновения

Мухтар Джакишев, президент Национальной атомной компании «Казатомпром» Дефицит уранового сырья заставляет ведущие мировые ядерные державы все чаще поглядывать в сторону Казахстана. Бывшая республика Советского Союза занимает второе место в мире по запасам урана, третье – по добыче. Выиграв судебный процесс по антидемпинговому разбирательству с американской компанией USEC, Казахстан, в отличие от России, продает уран в США по свободным мировым ценам.

2.2006 Энергетика России: проблемы и перспективы

Ф.М.Митенков, академик РАН, научный руководитель ФГУП «ОКБМ» В конце минувшего года состоялась научная секция общего собрания Российской Академии наук, посвященная состоянию энергетики России, ее проблемам и перспективам развития. Актуальность и важность этой темы подчеркивается уже тем, что чуть ли не впервые сессия Академии наук носила столь целенаправленный и достаточно полный конкретизированный характер обсуждения вопросов энергетического обеспечения страны.