Молекулярная визуализация – будущее клинической медицины

К.Заплатников, В.Сухов, проф. Ф.Грюнвальд

Современная молекулярная биология относится к научно-практической отрасли медицины, бурно развивающейся в последние годы. Прогресс в области генной техники позволил расшифровать человеческий геном и, как следствие, – самые сложные патологические процессы на молекулярном уровне.

Эти знания, а также технологические открытия и вошли в основу такого направления, как молекулярная визуализация. Возможность наблюдать и оценивать метаболические пути, экспрессию гена, различные молекулярные изменения и даже отдельные молекулы позволили включить такие исследования в спектр современной молекулярно-биологической диагностики. Оценка метаболического и молекулярного состояния клетки в живом организме – основная и глобальная задача диагностической молекулярной визуализации. Что такое молекулярная визуализация?

Молекулярная визуализация (МВ или молекулярный имэджинг) – это метод диагностики клеточного метаболизма ин-виво, специфических свойств клетки с возможностью полуколичественной и визуальной оценки. В сравнении с обычными, рутинными методами оцениваются так называемые «предсостояния», а не конечный результат патологического процесса. Главным элементом такого исследования является получение и применение специальных инертных контрастных веществ (как правило, макромолекулы), которые не нарушают процессов клетки и не приводят к каким-нибудь биологическим изменениям. Вторым важным элементом является способ введения таких веществ в живой организм и третьим – аппаратура для визуализации процессов клетки, после введения таких препаратов. Например, для диагностики опухоли применяются макромолекулы, которые специфично встраиваются в рецепторные белковые цепи на поверхности опухолевой клетки. При помощи гентехники можно разработать такие макромолекулы с небольшой массой и инертными свойствами. Важным критерием является выбор метки, которую «несут» контрастные вещества, как правило, это радионуклиды или флуорезистентные цветовые вещества. Для достижения максимальной видимой концентрации вещества в клетке-цели нужно применять наименьшее количество препарата, чтобы никак не нарушить ход биопроцессов. Поэтому методы радиоизотопной диагностики с концентрацией необходимой для визуализации – оптимальный выбор инструмента МВ. Пико-наномолярные значения концентрации радиофармпрепарата являются на сегодня самым чувствительными для внутриклеточной диагностики. Менее совершенен в таком случае магниторезонансный метод, так как для такого анализа пока не найден оптимальный путь введения МРТ – контрастного вещества.

Области применения МВ

К областям широкого применения МВ относят современную фармакологическую отрасль, клиническую медицину, и так называемую будущую медицинскую практику-тераностику. Научный прогресс в информативной технике, микроэлектронике, в создании новых кристаллов позволил в XXI веке создать первые апробированные диагностические способы МВ – как позитронно-эмиссионная томография, ОФЭКТ и т.д.

Особо стоит отметить бурный прогресс в развитии биологических зондов и радиофарминдустрии. Эта отрасль современной медицины относится к самой трудоемкой и часто не прибыльной сфере, так как только 10% научных проектов используется после многочисленных испытаний в рутинной практике. Общая стоимость одного препарата, прошедшего все необходимые требования, составляет на данный момент от 500 тыс. до 1 млн. долларов. Особое место в таких исследованиях и инвестициях занимает препараты, действующие на рычаговые пункты генома человека. По новым данным, имеется база из 30000 человеческих генов, которые кодируют 100000 различных белков. Десятая часть таких белков является возможной мишенью будущих медицинских препаратов. Каждый белок из группы мишеней имеет в организме от 5 до 50 функций в зависимости от комплексного сочетания с другими молекулами. Пока такие исследования возможны только с животными, но в ближайшее время целевая терапия будет опробована и на человеке.

Применение комбинированных ПЭТ/КТ систем. Молекулярная ядерная медицина

Определения степени обмена глюкозы в тканях с помощью ПЭТ, особенно в области онкологии, в последние годы приобрело важное клиническое значение. В настоящее время ПЭТ-установки уже работают в России в нескольких крупных медицинских центрах, также проектируются новые ПЭТ-центры. Повышенный расход глюкозы и повышенная экспрессия числа переносчиков и транспортных каналов глюкозы (ГЛУТ) во многих злокачественных опухолях обусловливают усиленное поглощение ими меченного изотопом 18F – аналога глюкозы – фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ). В связи с этим ПЭТ используется в качестве весьма чувствительного метода не только для определения биологического значения неясных морфологических изменений, но и для предоперационного стадирования, при диагностике рецидивов и контроле лечения большого спектра онкологических заболеваний. Часто только с помощью ПЭТ удается обнаружить неизвестную первичную опухоль у больных с так называемым CUP-синдромом. Особенно активное накопление фтордезоксиглюкозы наблюдается в случае злокачественных опухолей с высокой тенденцией к пролиферации. Это относится, например, к злокачественным меланомам, опухолям головы и шеи, большинству лимфом, колоректальным ракам и т.д. Большое преимущество ПЭТ состоит в том, что с помощью этого метода можно за один сеанс исследовать все тело, и таким образом обнаружить не только первичную опухоль, но и региональные или удаленные метастазы.

Оптимальной задачей в онкологической диагностике является возможность одновременного получения функциональной и морфологической картины. Именно поэтому в последнее время широко использовалось и развивалось картирование (наложение) соответствующих комплементарных КТ и ПЭТ срезов для более подробной оценки. Также в зависимости от используемого ПЭТ-РФП некоторые анатомические структуры (например, кожа, кишка, сердце), как правило, либо совсем не видны, либо видны очень слабо, что существенно ограничивает возможность топической диагностики, необходимой для целенаправленного вмешательства. Однако попытки создания компьютерных алгоритмов для «совмещения» функциональных изображений (ПЭТ) и анатомических данных связано с большими трудностями. Большинство таких компьютерных алгоритмов применимо только к отдельным органам или ограниченным участкам тела. Работа с такими программами, требующая высокой квалификации пользователя, делает их непригодными для рутинной клинической практики. Кроме того, различная подвижность и различное расположение органов брюшной полости и грудной клетки требуют использования весьма сложных нелинейных алгоритмов регистрации. Другая причина – временной фактор, разный масштаб изображений и положение больного. Таким образом, в процессе оценки ПЭТ-исследований остаются случаи, когда невозможно четко указать анатомическое положение патологического накопления. Эти сложности должны быть теперь устранены с момента изобретения совместных (гибридных) аппаратов, совмещающих позитронно-эмиссионный и компьютерный томограф. Такие сканеры обладают сложным набором электротехнических и вычислительных приспособлений для проведения сверхбыстрой съемки, одновременно (в процессе одного сеанса) совмещая рентгеновскую компьютерную томографию и регистрацию сигналов-совпадений гамма-квантов в ПЭТ. Эти аппараты имеют также компьютерные программы ориентировки, позволяя одновременно совмещать на экране данные рентгеновской съемки и ПЭТ-изображения (см. главу методика ПЭТ/КТ у онкологических больных). Совершенствование технических характеристик детекторов, применяемых в ПЭТ, существенно сократило время исследования тела и улучшило пространственное разрешение. Это открыло горизонт широкого применения короткоживущих радиофармпрепаратов, например, 11С-холина в диагностике рака предстательной железы. Синтез целого ряда молекулярных зондов (лиганды рецепторов, маркеры метаболизма и т.д.), меченных позитронактивными радионуклидами, сделал в последнее время возможным визуализировать основные молекулярные процессы неопластических клеток, такие как уровень пролиферации, ангиогенез, степень оксигенации, метаболиз аминокислот, апоптоз, связывание антител, и рецепторный статус, активность мембранных каналов. Возможность оценивать, например, уровень оксигенации опухоли, является уникальной, так как проведение такого туморобиологического стадирования позволяет выбрать единственно правильное лечение. В области неврологии ядерная медицина в лице ПЭТ является важным инструментом для определения функциональной активности головного мозга, т.к. центральная нервная система при нормальных условиях использует в качестве субстрата почти исключительно глюкозу. Таким образом, удается обнаружить функциональные расстройства даже в отсутствие видимых морфологических изменений. Это особенно важно в случае деменций и экстрапирамидальных нарушениях.

Измерение накопления ФДГ при исследовании жизнеспособного миокарда характеризуется чрезвычайно высокой чувствительностью, т.к. ишемизированный миокард в состоянии гибернации отличается особенно высоким поглощением этого РФП. Поэтому ПЭТ особенно часто используют при обследовании больных из группы риска перед оперативным лечением, чтобы определить, какого эффекта можно ожидать после реваскуляризации.

Учитывая, что использование ПЭТ в клинической практике требует значительных логистических и финансовых затрат, таких как наличие циклотрона для получения позитронактивных радионуклидов, радиохимическая лаборатория и т.д., этот вопрос неоднократно обсуждался специалистами на многочисленных конференциях и во многих публикациях.

Сцинтиграфическая визуализация рецепторов соматостатина

Нейроэндокринные опухоли, имеющие соответствующие подтипы рецепторов соматостатина (например, гастриномы), характеризуются очень интенсивным накоплением 111In-октреотида, так что с его помощью удается наблюдать даже очень небольшие карциномы, часто неподдающиеся обнаружению другими интроскопическими методами. Этот метод применяется также перед началом лечения аналогами соматостатина для обнаружения соответствующих рецепторов in vivo.

Радиоиммунотерапия и другие виды терапии радионуклидами

В терапии неходжкинских лимфом в последнее время появились первые результаты их радиоимунного лечения цевалином. Цевалин состоит из двух компонентов: антитела ибритумомаб и тиуксетана. Ибритумомаб является CD20-антителом и селективно захватывается на поверхности В-клеток. Тиуксетан связывает антитело с радиотерапевтическим компонентом – бета-излучателем 90Y с максимальным пробегом частиц в ткани до 5,3 мм. Таким образом, такую терапию можно проводить амбулаторно и использовать при лечении больших плохокровоснабжаемых опухолей неходжкинской лимфомы.

Для системного лечения нейробластом, злокачественных феохромоцитом и карциноидов можно использовать 131I-МIBG в чистом виде или в сочетании с другими препаратами. Важно предварительно установить факт накопления трейсера в опухолевых клетках.

В самое последнее время вновь появилась возможность использования 224Ra-хлорида для лечения анкилозирующего спондилита (Spondylitis ankylosans).

Для радиосиновиортеза при воспалительных/дегенеративных заболеваниях, а также при рецидивирующих артритах со скоплением синовиальной жидкости используются, как вспомогательное лечение, в зависимости от величины сустава: 90Y или 186Re с помощью внутрисуставных инъекций.

Будущее за «интегративной медициной»

Анализ возможностей ядерной медицины в клинической практике позволяет с уверенностью констатировать ее интеграцию в лечебный и диагностический процесс. Помимо многочисленных экспериментальных направлений, радионуклидная диагностика позволяет уже сегодня оценивать на молекулярном уровне метаболизм, пролиферацию онкологических клеток, интегрировать и совмещать функциональные данные с морфологическими особенностями. Благодаря комбинации этих данных, а также тесному сотрудничеству врачей-специалистов по ядерной медицине и рентгенологии, успешно проведены первые сложные бимодальные ПЭТ/КТ-исследования. Такой метод в диагностике приведет к значительному выигрышу в отношении как чувствительности, так и специфичности, поскольку сочетание данных ПЭТ и КТ позволяет, с одной стороны, анатомически идентифицировать участки с патологическим поглощением метки, а с другой, – метаболически классифицировать сомнительные образования, полученные в результате КТ-исследования. Включение ПЭТ/КТ-исследований, обеспечивающих получение точно локализованных метаболических параметров, в планирование лучевой терапии, однозначно позволит улучшить ее эффективность и снижение лучевой нагрузки на здоровую ткань. Кроме того, комбинация ПЭТ/КТ открывает новые возможности в области прицельной биопсии. Ориентируясь во всем наборе методов ядерной медицины, лечащий врач может рекомендовать не только многомодальную диагностику и оптимальную терапию, но оценивать ее эффективность, а также оптимизировать диспансерное наблюдение за своими пациентами. Будущее в клинической практике – междисциплинарное ведение больного или так называемая «интегративная медицина». Важным звеном такого процесса станет, без сомнения, лучевая диагностика и терапия с применением радионуклидных препаратов.

Журнал «Атомная стратегия» № 31, июль 2007 г.

назад

Материалы из архива

2.2009 Проект УЭХК доказал свою состоятельность НТС «Роснано»

Дионис Гордин, член правления – управляющий директор госкорпорации "Роснано": - 17 февраля состоялось знаменательное событие – еще один проект из региона прошел научно-технический совет (это самый сложный этап прохождения проекта в госкорпорации), чем доказал свою состоятельность (речь идет о проекте Уральского электрохимического комбината по производству катализаторов для очистки выхлопных газов автомобилей, – прим.).

3.2009 Зарплата, жилье и «что-нибудь для души»

Яна Янушкевич, «Вестник ГХК»Государственная корпорация «Росатом» особое внимание уделяет профессиональному становлению молодежи. Среди ключевых показателей эффективности, установленных руководством отрасли, есть один, касающийся молодых специалистов. В течение 2009 года, как гласят требования, необходимо добиться того, чтобы средний показатель количества молодых специалистов в возрасте до 35 лет по предприятиям «Росатома» достигал 26,5%. На ГХК доля работников данной категории уже достигает этой цифры.

8.2006 Молодые ученые – вымирающий вид?

"Чтобы сохранить сложившееся соотношение научных сотрудников и персонала, сокращение коснется обеих групп примерно поровну. Может показаться, что вспомогательного персонала многовато, но это не так. Площадь серьезных установок, скажем, в институтах ядерных исследований, в химической отрасли доходит до сотен квадратных метров, и, чтобы поддерживать их, нужны многочисленные инженеры, техники, лаборанты…